米国で社会問題化する「オピオイド系鎮痛剤」を“再発明”する試み──「受容体」の研究が人々を中毒から救う

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米国では鎮痛剤として処方されるオピオイド系薬物の依存症が蔓延しており、中毒による死者数は年間5万人を超えるという。中毒を減らすべく現在開発が進んでいるのは、鎮痛作用をもちながらも有毒な副作用をもたらさない新たなオピオイドだ。果たしてそんな薬物は製造可能なのか? 実証実験の進むオピオイド研究の現在に迫る。

TEXT BY ROBBIE GONZALEZ
TRANSLATION BY TOMOYUKI MATOBA/GALILEO

WIRED(US)

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κ(カッパ)オピオイド受容体は鎮痛作用をもたらし、かつ、依存性という副作用をもたない。IMAGE COURTESY OF TAO CHE AND DANIEL WACKER/ROTH LAB/UNC SCHOOL OF MEDICINE

フェンタニル、モルヒネ、ヘロインといったオピオイド系薬物依存症の蔓延[日本語版記事]に対し、公衆衛生当局はこうした薬が違法に出回らないよう対策を練っている。だが、生化学者は別の面に焦点を当てる。オピオイド系薬物そのものではなく、オピオイド受容体、すなわち体内で薬物が結びつくたんぱく質に目を向けたのだ。

オピオイド受容体は、脳や末梢神経の細胞膜に存在している。これらは細胞の“門番”の役割を担っており、オピオイドの効能である鎮痛作用をもたらす一方で、深刻で依存性が高く、命を奪いかねない副作用にもつながる。米国では、鎮痛剤として処方されるオピオイド系薬物の依存症が蔓延しており、中毒による2016年の死者数は5万人を超えた

だが、現状は変えられるはずだ。ノースカロライナ大学チャペルヒル校医学部の薬理学者で内科医学を研究するブライアン・ロスは、「長い間この分野の目標は、有益な鎮痛作用をもち、かつ有害な副作用をもたないオピオイドをつくることでした」と語る。痛みを“殺す”が、人は殺さない薬をデザインせよ、ということだ。

ただし、そのような薬をつくるには、受容体の形を知らなければならない。18年1月4日付けで学術誌『Cell』に掲載された論文で、ロスら24人の共著者たちは、κ(カッパ)オピオイド受容体が、薬の分子と結合している状態の構造を初めて解明した。この発見は、より依存性の低い、すなわち危険の小さいオピオイドの開発を加速させるかもしれない。

ここでちょっと立ち止まってみよう。読者のなかには、上の文章に眉をひそめ、こう思った人もいるのではないだろうか。研究者たちは、オピオイド問題の対策と称して、もっとオピオイドをつくる気なのだろうか?

実のところ、これはさほどイカれた発想ではない。

選択的活性化によって死を回避する

これまでに知られているオピオイド受容体は、μ(ミュー)、Δ(デルタ)、κ(カッパ)、ノシセプチンの4種類ある。だが、フェンタニル、ヘロイン、モルヒネ、オキシコドンなどの薬剤は、特にμ受容体に優先的に結合する。ここが問題だ。なぜならμ受容体は、薬の鎮痛作用を促進する一方で、依存性が高く致死的な副作用の原因でもある。

κオピオイド受容体には、こうした問題はみられない。μ受容体と同じく、κ受容体も痛みを和らげる作用をもたらす。だが、その副作用は幻覚や不快感などで、致死的なものではない。適切にκ受容体に作用する薬を使えば、治療に関係する回路を活性化しつつ、先述した面倒な副作用にかかわる回路は抑制することが可能になるだろう。このことを示す証拠が出揃いつつあるのだ。

研究者たちは、この選択的活性化を「偏向シグナル伝達(biased signaling)」と呼ぶ。これは受容体の構造を利用したものだ。

分子がκオピオイド受容体に結合すると、受容体は活性化して変形する。この変形により、細胞内のシグナルのネットワークスイッチが入る。ロスらこの分野の第一人者たちの考えによれば、ある形状への変化は、鎮痛効果をもたらすシグナル回路(これを回路Aと呼ぶ)を駆動する。別の形状への変化は、幻覚などの副作用に関係する回路(回路B)を駆動する。

「問題は、いまある薬がどちらかの回路にきわめて選択的に作用するものではないことです」と、ロスは言う。こうした薬をつくるには、活性状態の受容体の形を知らなければならない。そうでなければ、見えない錠前に合う鍵をつくるようなことになってしまう。

ロスらが『Cell』誌の論文で詳述したのは、回路Aに関連すると考えられる構造だ。この構造の解明には、大がかりな分子エンジニアリングが必要だった。

研究者たちは従来、たんぱく質の化学構造の解明に当たって、X線結晶構造解析と呼ばれる手法を用いてきた。これは、たんぱく質を結晶格子に閉じ込め、格子に高エネルギーX線ビーム照射を行い、ビームの回折パターンからたんぱく質の構造を読み取るというものだ。

この方法で、12年に不活性状態のκオピオイド受容体の構造解析が行われた。だが、活性状態のκオピオイド受容体は構造がはるかに不安定なため、結晶化が難しく、これまで解析は成功していなかった。

そこで受容体を安定した状態に保つため、ロスらはクリエイティヴな方法をとった。モルヒネに似た合成分子と小さな一本鎖抗体を使って、たんぱく質を活性状態のまま固定したのだ。まるで、テントの内部にポールを通すように。

「受容体を活性状態のまま安定化させるのは本当に大仕事でした。幸運にも恵まれました」と、ロスは振り返る。先述の「分子テントポール」技術をもってしても、ロスの研究チームが結晶化したたんぱく質のほとんどは回折を示さなかった。『Cell』誌の論文で示した構造解析の結果は、数百サンプルのうち、回折がみられた21個のデータに基づいている。

受容体の研究が加速する可能性

一連の研究に関与していない専門家も、今回の論文はこの分野の起爆剤になるだろうと考えている。ワシントン大学の神経科学者で、10年以上にわたってκ受容体の研究を続けているマイケル・ブルーカスは、「κ受容体の研究を行なっているラボは世界に100カ所ほどあり、それとは別の製薬会社もあります。大きな研究分野なのです」と説明する。

個別の研究テーマは、新たな鎮痛剤から抗鬱剤までさまざまだ。こうした研究機関の化学者や薬理学者は、まずは今回新たにわかった構造に基づいて研究を進めるだろう。構造はネット上に公開されており、研究者たちの多くがすでにダウンロードしているはずだ。

彼らはコンピューターモデルを利用し、数億種類にのぼる化合物とκ受容体の結合箇所との相性をシミュレートし、最適化する。このモデルは活性状態構造の解明によって精度が上がるだろう。「気候モデルと同じように、情報量と利用できるデータが増えるほど、モデルは正確になります。この構造はそれを大いに加速するでしょう」と、ブルーカスは言う。

こうしたヴァーチャルシミュレーションは即座に行えるが、実物での実験には数年を要する。生理学者たちが培養細胞や動物モデルを使った大規模なスクリーニングによって選び出した、最も有望な分子だけが臨床試験薬の候補になる。

結局のところ、選択的オピオイドが従来の薬よりも安全かつ効果的なのかどうかは、研究者たちにもまだわからない。だが、オピオイドによって年間数万人が亡くなっている現在、一刻も早く安全な代替薬が求められていることは間違いない。

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